А для чего Вам такая информация? Если уточните, легче будет помочь с поиском материала.
В мозгу млекопитающих локализовано 5 подтипов дофаминовых рецепторов: D1, D2, D3, D4 и D5. Рецепторы D1 и D5 подтипа ассоциированы с GS белком и усиливают внутриклеточные метаботропные реакции увеличением концентрации цАМФ в клетке. Рецепторы D2, D3 и D4 подтипа ассоциированы с Gi/o белками замедляют внутриклеточные метаботропные реакции уменьшением концентрации цАМФ в клетке. То есть 2 подтипа дофаминовых рецепторов D1 и D5 функционируют реципрокно 3 другим подтипам D2, D3 и D4 дофамино-вым рецептором.
А.С. БАЗЯН, "ДЕТЕРМИНИЗМ И НЕОПРЕДЕЛЕННОСТЬ ПРОЦЕССОВ
В НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ", ISBN 5-7262-0634-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2006. Часть 1.
В настоящее время становится все более очевидным тот факт, что в основе предрасположенности к алкоголизму и наркоманиям лежат полигенные изменения. В течение последних десяти лет ведется активный направленный поиск генов, изменения в структуре которых, могли бы коррелировать с повышенным риском развития заболевания. Стратегия этого поиска основана на ранее полученных результатах нейрохимических и психофармакологических исследований.
В последние годы были клонированы и активно изучаются гены, кодирующие D1-, D3-, D4-, D5-подтипы ДА-рецепторов.
Согласно современным данным сочетание определенных изменений в структуре генов, кодирующих D2-, D4- и D5-рецепторы, может лежать в основе формирования особенностей темперамента и поведения личности. Вероятно, для выявления генетических маркеров предрасположенности к алкоголизму нужно вести поиск комбинаций структурных особенностей генов. Мы предполагаем, что среди потенциальных кандидатов должны рассматриваться не только гены рецепторов, но и ферментов синтеза медиатора, а также гены, кодирующие транспортные белки.
Одним из важнейших функциональных белков ДА-системы является ДА- транспортный белок (DAT), который отвечает за обратный захват медиатора пресинаптической терминалью. Ген, кодирующий человеческий DAT, был впервые клонирован в 1992 г. Особое внимание исследователей привлек 40-нуклеотидный повтор в нетранслируемой области гена. Число таких повторов может колебаться от 3 до 11.
В наших исследованиях частоты аллелей А1 и В1 в гене ДА-рецептора 2-го типа (DRD2) были 0,393 и 0,191 среди алкоголиков и 0,204 и 0,138 среди здоровых контрольных индивидов. Эти различия статистически значимы для аллеля А1 (c 2 3, 45, р < 0,001).
Было также отмечено, что частота аллеля А1 имела статистически значимые различия при сравнении больных с позитивной и негативной семейной историей алкоголизма (0,250) [c 2 3,33; p < 0,001]. Различия в частотах аллеля В1 между тремя изучаемыми группами не были статистически значимы.
Частота генотипов A1/A1 и B1/B1 была выше среди алкоголиков с семейной отягощенностью (0,208 и 0,125 соответственно), чем у алкоголиков из благополучных семей (0,111 и 0,056 соответственно). Для обоих генотипов различия между частотами у больных с позитивной семейной историей не имели статистически значимых различий при сравнении с алкоголиками с негативной семейной историей (c 2 0,92; p < 0,05 и c 2 0,71; p < 0,05 соответственно). Аллель DRD4* 7R был найден значительно чаще у алкоголиков с позитивной (0,292), чем с негативной семейной историей (0,056) [c 2 3,42; p < 0,001] (табл. 3).
Таким образом, частота встречаемости аллеля А1 была значительно выше у алкоголиков с позитивной семейной историей алкоголизма по сравнению с алкоголиками с негативной семейной историей (c 2 3,33; p < 0,001). Частоты аллелей Taq1 "B" системы в гене DRD2 и гена DRD4 не отличались у больных алкоголизмом в целом от контрольных индивидов. Тем не менее, аллель гена DRD4, содержащий семь тандемных повторов, значительно более часто встречался среди больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью по сравнению с пациентами с негативной алкогольной семейной историей (c 2 3,42; p < 0,01).
Был исследован также полиморфизм гена DAT у больных алкоголизмом с семейной отягощенностью и без нее. Как у лиц с алкогольной зависимостью, так и у контрольных субъектов наиболее часто представлен гомозиготный вариант с аллелями с десятикратным повтором (10/10), реже встречается гетерозиготный вариант 9/10. Результаты исследования представлены в табл. 4.
Из табл. 4 видно, что у больных алкоголизмом с семейной отягощенностью генотип 9/10 представлен в 41,3% популяции по сравнению с 24,5% случаев в контрольной группе и 28% у больных без наследственного отягощения. В то же время, снижается число генотипов 10/10 до 50%.
Таким образом, как показывают исследования, аллель А1 DRD2, а также особенно частота аллеля DRD4*7R и гетерозиготного генотипа 9/10 DAT значительно превалировали среди больных алкоголизмом с семейной отягощенностью по сравнению с больными с негативной семейной историей.
Интересно, что в литературе также имеются сведения о связи структурных особенностей генов DRD2 и DRD4 с зависимостью от кокаина и опиатов, что еще раз подтверждает общность биологических механизмов предрасположенности к злоупотреблению различными ПАВ [M.Kotler и соавт., 1997; Е.Noble и соавт., 1998].
Таким образом, результаты нейрохимических исследований свидетельствуют о недостаточности и качественных сдвигах функции ДА-системы, а молекулярно генетические исследования — о дефекте генетической регуляции рецепторного звена и механизма обратного захвата нейромедиаторов в этой системе у больных с наследственной предрасположенностью к алкоголизму.
Учитывая сведения литературы о наличии таких же структурных особенностей генов DRD2- и DRD4-рецепторов и у лиц с опийной и кокаиновой зависимостью, а также экспериментальные данные об идентичности отклонений функций ДА нейромедиаторной системы у животных с предрасположенностью к потреблению алкоголя или наркотиков, можно сделать вывод о единстве биологических механизмов предрасположенности к потреблению различных ПАВ, конкретный выбор которых субъектом, очевидно, определяется рядом других обстоятельств. Изложенные данные свидетельствуют также о ведущей роли индивидуальных структурных и функциональных особенностей ДА нейромедиаторной системы в предрасположенности к злоупотреблению ПАВ.
Как упоминалось выше, зависимость от ПАВ и индивидуальная предрасположенность к злоупотреблению ПАВ, несомненно, имеют полигенную природу.
Из сказанного следует, что не может существовать единственного маркера для диагностики предрасположенности к злоупотреблению ПАВ — это всегда комплекс маркеров, причем состав его может варьировать у различных субъектов.
На основании проведенных исследований предлагаются следующие маркеры для диагностики индивидуальной предрасположенности к злоупотреблению ПАВ:
1. Наличие 2-х кровных родственников или более, страдающих алкоголизмом или наркоманиями.
2. Синдром минимальной мозговой дисфункции в детстве.
3. Эмоциональная нестабильность, повышенная возбудимость, склонность к депрессиям.
4. Трудный пубертат с преобладанием психического инфантилизма.
5. Дефицит внимания.
6. Раннее курение и злоупотребление алкоголем.
7. Чувство неудовлетворенности, постоянный поиск новизны.
8. Низкая амплитуда или отсутствие волны Р300 в вызванном слуховом корковом электрическом потенциале.
9. Низкая концентрация в моче и крови ДА, чему, как правило, сопутствует низкий уровень ДОФА и высокое содержание ДОФУК.
10. Низкая активность ДА-бета-гидроксилазы.
11. Повышенная частота встречаемости аллеля А1 гена DRD2 (А1/А2 > 1) и гетерозиготного генотипа 9/10 ДАТ (> 35%).
12. Выявление участка семи тандемных повторов в гене DRD4.
Наличие более пяти из этих признаков (среди которых должно быть не менее 2 – 3 биологических) дает основание отнести обследуемого субъекта к группе высокого биологического риска в отношении алкогольной и наркотической зависимости.
Наследственная предрасположенность к злоупотреблению психоактивными веществами, http://medbookaide.ruВоспринимает сигналы дофамина специальные белки-рецепторы. Один
из них называется DRD4. Внутри гена, кодирующего рецептор DRD4,
имеется участок с повторяющейся последовательностью в 48 нуклеоти
дов. Разные аллели гена содержат от 2 до 11 копий повтора. Оказалось, что носители разных аллелей D4DR отличаются чувствительностью рецептора к дофамину – чем длиннее вставка,
тем ниже чувствительность рецептора к дофамину. Тем, у кого обе хромосомы содержат “длинные” аллели (кодирующие менее чувствительный рецептор), нужны более сильные
внешние сигналы для того, чтобы комфортно себя чувствовать. Этим
людям нужны большие дозы дофамина, чтобы рецепторы среагировали на него.
Чем “длиннее” ген, тем больше его носители склонны к поиску новых
впечатлений – они более любопытны, импульсивны, экстравагантны.
Стремление к новизне может проявляться во всех сферах жизни – в частой смене работы, в выборе профессии, связанной с риском, в частой смене партнеров, в стремлении к более разнообразному сексуальному опыту (не влияя на частоту контаков). Человек с большей потребностью в дофамине скорее станет парашютистом или альпинистом, или выберет связанную с риском профессию, чем тот, чьи гены позволяют чувствовать себя комфортно без сильных впечат-
лений.
Стремление к новизне определяется по результатам психологического
тестирования. По многим психологическим характеристикам супруги могут отличаться, но уровень стремления к новизне в успешных браках
часто совпадает.
Распространенность разных аллелей D4DR разная в разных этнических группах: наиболее распространен аллель с 4 повторами – его имеют от 16 до 96% людей. Следующий – аллель с 7 повторами, он очень часто встречается в Америке (48% ) и гораздо реже в Южной и Восточной Азии (менее 2% ). Зато там распространен аллель с 2 повторами – у 18% населения, тогда как в Америке и в Африке он встречается редко (2,9% и 1,7% ). Остальные варианты гена значительно менее распространены. То, что во всех этнических группах широко распространены только 3 аллеля, указывает на
то, что многообразие аллелей данного гена возникло до
расселения людей с их исторической прародины.
На индивидуальном уровне стремление к новизне не очень существенно – лишь бы человек был счастлив. А на видовом черта может быть полезна в одних условиях и вредна в других. Длинный аллель будет эффективно передаваться мужчиной, стремящимся к разнообразию и имеющим большее число партнерш, а женщина с коротким аллелем сохранит его у своих детей, терпеливо
ухаживая за ними. Интересно, что у “генетических оптимистов” (гомозигот по короткой версии гена транспортера серотонина)
значительно ослаблено влияние длинного аллеля рецептора дофамина
D4DR (т.е. такого варианта, который определяет стремление к новизне). Различия в темпераменте, связанные с этими двумя генов, могут быть выявлены уже у младенцев двухнедельного возраста.
ГЕНЫ И ПОВЕДЕНИЕ, к.б.н. Боринская С.А., д.б.н. Рогаев Е.И.